Marianne von Kretschmann wurde am 17. Mai 1932 in Essen geboren. Während des Kriegs war sie mit Mutter und Geschwistern für einige Zeit nach Oberstdorf evakuiert worden. Nach dem Abitur besuchte sie in Hamburg die Höhere Handelsschule, auf der sie eine kaufmännische Ausbildung erhielt. 1953 heiratete sie Richard von Weizsäcker, der als Jurist bei Mannesmann arbeitete. Bis 1962 wohnte die Familie in Essen und Düsseldorf, zog dann nach Ingelheim und 1967 nach Bonn. Zwischen 1954 und 1960 bekam Marianne von Weizsäcker vier Kinder, denen sie den größten Teil ihrer Zeit widmete. Als das Alter der Kinder es zuließ, engagierte sie sich ehrenamtlich in ihrer Bonner Kirchengemeinde. Ab 1981 übernahm sie als Frau des Regierenden Bürgermeisters von Berlin repräsentative und karitative Pflichten auf Landesebene.

1984 wurde Richard von Weizsäcker zum Bundespräsidenten gewählt. Unter den zahlreichen Aufgaben, die ihr als Frau des Bundespräsidenten zuwuchsen, nahm die Sorge um suchtkranke Menschen eine besondere Stellung ein. 1989 rief sie die "Stiftung Integrationshilfe für ehemals Drogenabhängige – Marianne von Weizsäcker Fonds" ins Leben, für die sie sich auch nach 1994 weiter einsetzte.